Il gioco , ambientato 13 anni dopo le avventure del primo Resident Evil , narra la storia di Chris Redfield, noto protagonista della serie e di Sheva Alomar, aiutante di Redfield nonché new entry nella seria Capcom.

Redfield, lasciata la squadra speciale S.T.A.R.S. Si ritrova a lavorare in una nuova squadra, la B.S.S.A., nuova squadra speciale creata con l’obiettivo di combattere le minacce biologiche e di neutralizzare le armi virali.

I due si trovano in una sperduta regione africana chiamata Kjuju, lì tutti gli abitanti sono stati infetti da un virus letale che trasforma loro in esseri senza cervello, condannati alla pazzia e alla rabbia più pura; i protagonisti sono chiamati a capire come e qual’è la causa di questa epidemia letale.